Nuove Terapie per AMD

Nuove Terapie per AMD

Sirolimus

E’ ben conosciuto come rapamicina e già utilizzato in medicina nella prevenzione dei rigetti d’organo, prevenzione della restenosi coronariche e nel trattamento del carcinoma renale.

E’ efficace in oncologia come inibitore della mTOR una chinasi che occupa un punto chiave nei meccanismi di molte sequenze cellulari. Come inibitore di tali meccanismi l’mTOR inibisce l’infiammazione, l’angiogenesi e l’iperpermeabilità. In particolare blocca il fattore 1 alfa una proteina che attiva i fenomeni dell’angiogenesi stimolando la produzione di VEGF.

La formulazione del Sirolimus (Macusight) per via oculare prevede una somministrazione per via sottocongiuntivale (come un farmaco slow release) o intravitreale da solo o in combinazione (17-18).

VEGF Trap

Il VEGF Trap è una proteina di fusione che contiene i domini recettoriali extarcellulari del VEGF e che lega tutte le forme di VEGF-A e PLGF che giocano una parte fondamentale nel processo di angiogenesi. Lo studio CLEAR 1 per uso endovena e la sua estensione CLEAR 2 (intravitreale-Regeneron) sono in corso in fase III.Nguyen QD conclude il suo lavoro pubblicato recentemente affermando che l’iniezione Intravitreale sino a 4 mg of VEGF Trap-Eye in pazienti con AMD era ben tollerata senza evidenza di infiammazione intraoculare. C’era evidenza di bioattività attestata da un sostanziale miglioramento della BCVA associata a riduzione del fluido retinico (19-20).

Radiazioni

Scopo della terapia radiante è inibire la proliferazione e stabilizzare le cellule endoteliali, i fibroblasti e altre cellule infiammatorie. Le radiazioni inducono delle rotture della catena del DNA all’interno dei nuclei cellulari. Il risultato di questa alterazione cromosomiale è l’impossibilità della replicazione e divisione delle cellule. Beta radiazioni a bassa dosi inibiscono la fibrosi, l’infiammazione e le reazioni infiammatorie.

Già in passato sono state utilizzate con scarso successo, ma attualmente vengono proposte in modi diversi:brachiterapia epimaculare con stronzio-90 (NeoVista) e raggi x con IRay system (Oraya ther). Neovista ha sviluppato un applicatore che permette una singola dose di 24Gy per un periodo da 2 a 4 minuti dopo vitrectomia minimizzando il danno a livello retinico.

Il sistema IRay utilizza un sistema robotico di posizionamento ed un sistema di stabilizzazione dell’occhio usando radiazioni x o gamma sono fotoni ad alta energia e penetrano profondamente nei tessuti.Lo studio CABERNET consiste nel valutare le beta radiazioni associate a IV di Lucentis contro Lucentis in monoterapia, sia nel migliorare l’efficacia della cura sia nel diminuire il numero di ritrattamenti.

L’utilizzo di sistemi di emissione targeted indirizzate sulla macula e che risparmiano i tessuti adiacenti permettono di diminuire il pericolo di una retinopatia da radiazioni che rappresenta la complicanza più temibile di irradiazioni ampie e non focalizzate(21).

SiRNA

Oggi è noto che gli RNA a doppio filamento introdotti nelle cellule vengono riconosciuti da un enzima specifico e tagliati in piccoli frammenti, definiti small interfering RNA (siRNA). Gli siRNA così prodotti agiscono da regolatori dell’espressione genica.

Acronimo per small interfering RNA, è una classe di molecole a doppia catena di RNA che interferisce con l’espressione di geni specifici attraverso il processo di interferenza con il RNA. E’ una molecole di 19 nucleotidi di lunghezza, che inibisce in particolare il gene deputato all’induzione dell’ipossia (gene RTP801).Il tutto attraverso la mediazione dell’mTOR.

I primi studi indicano una efficacia di tale terapia intravitreale con una bioattività presente nel senso di una stabilizzazione nel 90% dei casi ed un miglioramento nell’11% dei pazienti (22).

IL Bevasiranib (Cand 5)

IL Bevasiranib (Cand 5) viene utilizzato in mono terapia o con Lucentis (COBALT e CARBON study) Anti VEGf e anti PDGF. Scopo della combinazione è effettuare un rimodellamento vacsolare dopo terapia cosa che non avviene dopo anti VEGF.

Il fattore di crescita indotto dalle piastrine (PDGF) è una proteina che regola la crescita cellulare ed è coinvolto anche nel processo di angiogenesi. Un aptamero anti PDGF (E10030, Ophthotech) viene utilizzato per ora in una fase 1 in combo terapia con Lucentis dà effetti incoraggianti ma come per tutti gli studi in sperimentazione dobbiamo attendere risultati più conclusivi (23).

Numerosi sono gli studi ongoing:

• Inibitori del recettore della tirosin chinasi come Vatalanib/PTK 787 e Imatinib mesylate.
  
  
• Antagonisti delle integrine come la Squalamina,il Vitaxin e Cilengitide e Volociximab (M200).
  
  
• POT-4 che è un piccolo peptide ciclico sintetico che si lega alla componente C3 del complemento.
  
  
• Terapie topiche TG100801 ,801 kinase inhibitor (TargeGen), ATG2 (Mecamylamine) (CoMentis),OC-10X (Ocucure), OT-551 (Othera), Pazopanib (Glaxo-Smith-Kline).
  
  
• Impianti intraoculari, biodegradabili (Ozurdex, Medidur) e non biodegradabili (Retisert, Vitrasert).L’Ozurdex, impianto di desametazone, ha appena ottenuto la certificazione dell’FDA e si prevede un suo utilizzo sistematico, anche se per ora limitato agli edemi maculari refrattari, sin dal prossimo futuro. Infatti sono stati minimizzati gli effetti collaterali negativi che appaiono al momento ridotti e inferiori agli altri farmaci. Il vitrasert, gangiclovir intravitrale per la retinite da citomegalovirus. Il retisert, impianto di fluocinolone intravitreale, riporta complicanze elevate come glaucoma del 30 %, e cataratta nel 75%. Il medidur, impianto di fluocinolone acetonide.
  
  
• Tecnologia a cellule incapsulate. Capsula di 6 mm iniettata nell’occhio contenente ARPE-19 EPR che produce una proteina chiamata Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) (Neurotech). La proteina tende a conservare integri ed efficienti i fotorecettori, preservando la visione. In studio nella degenerazione maculare atrofica.
  
  
• Microsfere PKC 412. Farmaco disperso in una matrice polimerica di acido polilattico e poliglicolico, anche sottocongiuntivale.
  
  
• Ionoforesi transclerale Tecnica innovativa e non-invasiva che impiega una debole corrente elettrica per diffondere molecole attraverso la sclera nella coroide, retina e vitreo. La variazione del campo elettrico permette di determinare in modo preciso la dose del farmaco che deve essere rilasciata.
  

LETTURE CONSIGLIATE

- Macular Photocoagulation Study Group. Argon laser photocoagulation for neovascular maculopathy. Three-year results from randomized clinical trials. Arch Ophthalmol 1986;104:694–701.

Macular Photocoagulation Study Group. Argon laser photocoagulation for neovascular maculopathy: five-year results from randomized clinical trials. Arch Ophthalmol 1991;109:1109–1114.

Macular Photocoagulation Study Group. Persistent and recurrent neovascularization after laser photocoagulation for subfoveal choroidal neovascularization of age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol 1994;112:489–499.

Macular Photocoagulation Study Group. Laser photocoagulation of subfoveal neovascular lesions of age-related macular degeneration: updated findings from two clinical trials. Arch Ophthalmol 1993;111:1200–1209.

Macular Photocoagulation Study Group. Laser photocoagulation for juxtafoveal choroidal neovascularisation. Five-year results from randomized clinical trials. Arch Ophthalmol 1994;112:500–509.

Meads C, Hyde C. Photodynamic therapy with verteporfin is effective, but how big is its effect? Results of a systematic review. Br J Ophthalmol 2004 88: 212-217.

Cruess AF, Zlateva G, Pleil AM, Wirostko B. Photodynamic therapy with verteporfin in age-related macular degeneration: a systematic review of efficacy, safety, treatment modifications and pharmacoeconomic properties. Acta Ophthalmol. 2009 Mar;87(2):118-32. Epub 2008 Jun 13.

Ishida S, Usui T, Yamashiro K, et al. VEGF164 – mediated inflammation is required for pathological, but not physiological, ischemia-induced retinal neovascolarization. J Exp Med. 2003;198:483-89.

Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET, et al. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2004; 351:2805-2816.

VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (V.I.S.I.O.N.) Clinical Trial Group. Year-2 efficacy results of 2 randomised controlled clinical trials of pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology 2006;113:1508–1521.

VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (V.I.S.I.O.N.) Clinical Trial Group. Pegaptanib sodium for neovascular age-related macular degeneration: Two-year safety results of the two prospective, multicenter, controlled clinical trials. Ophthalmology 2006;113:992–1001.

Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006; 355: 1419–31.

David MB, Peter KK, Mark M, et al. Ranibizumab versus Verteporfin for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. N Engl J Med 2006; 355: 1432–44.

Fung AE, Lalwani GA, Rosenfeld PJ, et al. An optical coherence tomography-guided, variable dosing regimen with intravitreal ranibizumab (Lucentis) for neovascular age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol 2007;143:566 –83.

Schouten JS, La Heij EC, Webers CA et al. A systematic review on the effect of bevacizumab in exudative age-related macular degeneration. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2009 Jan;247(1):1-11.

Ziemssen F, Grisanti S, Bartz-Schmidt KU, et al. Off-label use of bevacizumab for the treatment of age-related macular degeneration: what is the evidence? Drugs Aging. 2009;26(4):295-320. 

Napoli KL, Taylor PJ. From beach to bedside:history of the development of sirolimus. Thee Drug Monit 2001;23:559-586.- Dutcher JP.Mammalian target of rapamycin inhibition. Clin. Cancer Res 2004; 10:6382-6387.

Nguyen QD, Shah SM, Browning DJ, Hudson H, Sonkin P, Hariprasad SM, Kaiser P, Slakter JS, Haller J, Do DV, Mieler WF, Chu K, Yang K, Ingerman A, Vitti RL, Berliner AJ, Cedarbaum JM, Campochiaro PA. A phase I study of intravitreal vascular endothelial growth factor trap-eye in patients with neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology 2009 Nov;116(11):2141-8.e1.

Dixon JA, Oliver SC, Olson JL, Mandava N..VEGF Trap-Eye for the treatment of neovascular age-related macular degeneration..Expert Opin Investig Drugs. 2009 Oct;18(10):1573-80. Review.

Avila MP, Farah ME, Santos A, Kapran Z, Duprat JP, Woodward BW, Nau J.. Twelve-month safety and visual acuity results from a feasibility study of intraocular, epiretinal radiation therapy for the treatment of subfoveal CNV secondary to AMD. Retina. 2009 Feb;29(2):157-69.

Tolentino MJ, Brucker AJ, Fosnot J, Ying GS, Wu IH, Malik G, Wan S, Reich SJ. Intravitreal injection of vascular endothelial growth factor small interfering RNA inhibits growth and leakage in a nonhuman primate, laser-induced model of choroidal neovascularization. Retina. 2004 Feb;24(1):132-8.

Alcazar O, Cousins SW, Striker GE, Marin-Castano ME. (Pro)renin receptor is expressed in human retinal pigment epithelium and participates in extracellular matrix remodeling. Exp Eye Res. 2009 Nov;89(5):638-47.